تدبير السل المقاوم للعلاج

أصدرت منظمة الصحة العالمية بروتوكولاً علاجياً للسل وذلك بالاعتماد على مجموعة من الزمر الدوائية, إلا أن المقاومة الجرثومية لهذه الأدوية بدأت تظهر وذلك لوجود مجموعة من المسببات, وفيما يلي نستعرض أهم أنماط المقاومة وأسبابها.

• تصنيف الأدوية المضادة للتدرن حسب منظمة الصحة العالمية WHO:
• المجموعة الأولى (الخط الأول فموياً):
إيزونيازيد Isoniazid، ريفامبيسين Rifampicin، بيرازيناميد Pyrazinamide، إيتامبيتول Ethambutol.
• المجموعة الثانية (الأدوية التي تعطى حقناً):
ستربتومايسين Streptomycin، أميكاسين Amikacin، كانامايسين Kanamycin، كابريومايسين Capreomycin.
• المجموعة الثالثة (الفلوروكينونات):
موكسيفلوكساسين Moxifloxacin، غاتيفلوكساسين Gatifloxacin، سيبروفلوكساسينCiprofloxacin، ليفوفلوكساسين Levofloxacin، أوفلوكساسين Ofloxacin.
• المجموعة الرابعة (الخط الثاني فموياً):
إيثوناميد Ethionamide، بروثيوناميد Prothionamide، تيريزيدون Terizidone، بارا أمينو ساليسيليك أسيد Para-aminosalicylic acid، ثياسيتازون Thioacetazone، سيكلوزيرين Cycloserine.
• المجموعة الخامسة (فعاليتها غير مؤكدة-لا تعطى بشكل روتيني):
كالماكروليدات الجديدة: (أزيثرومايسين Azithromycin، كلاريثرومايسين Clarythromycin) والأموكسيسيللين+كلافولينيك أسيد، لينيزوليد Linezolid، كلوفازيمين Clofazimine.


• فئات المقاومة الدوائية للسل:
o السل المقاوم للعلاج Drug Resistant Tuberculosis:
 هو السل المقاوم لأي صنف من أدوية الصف الأول المستخدمة في علاج السل: (إيزونيازيد – ريفامبيسين – بيرازينامايد – إيثامبيتول) 

o السل المقاوم للأدوية المتعددة MDR-TB ((multi drug resistant tuberculosis:
 هو السل المقاوم للإيزونيازيد والريفامبيسين على الأقل بغض النظر عن وجود مقاومة لباقي الأدوية أم لا.
 الإيزونيازيد هو الصاد الأسرع قتلاً لعضية السل، بدون الإيزونيازيد يبقى المريض إيجابياً لفحص القشع وبالتالي يبقى معدياً لأشهر رغم المعالجة بدل أن يصبح غير معدٍ في غضون أسبوعين.
 الريفامبيسين هو القاتل الأفضل لعصيات السل المستمرة بالانقسام ببطء، وبدونه يمكن أن تطول فترة العلاج إلى 18 شهراً أو أكثر لمنع النكس. 

o السل المقاوم الشامل (Extensively drug resistant tuberculosis) XDR-TB:
 هو السل المقاوم للفئات التالية على الأقل:
• الإيزونيازيد والريفامبيسين.
• الفلوروكينولونات.
• واحد على الأقل من أدوية الخط الثاني التي يمكن أن تستخدم حقناً. 

 هذا المصطلح أُطلق عام 2005 بعد عمليات مسح أُجريت في قرى جنوب أفريقيا والتي أظهرت أن 25% (53 من 221) من المرضى المصابين بالسل المقاوم المتعدد MDR-TB ظهر لديهم سل مقاوم شامل XDR-TB.
 يرتبط هذا النوع بشدة مع الإيدز كما يمتلك معدل وفيات مرتفعاً.
 وقد سجلت حالات منها في 45 بلد حول العالم، ولكن هذا الرقم غير دقيق بسبب وجود دول عديدة لا تملك مخابر قادرة على كشف المقاومة لأدوية الخط الثاني. 

 الانتشار في جنوب إفريقيا بشكل خاص مخيف بسبب العوامل التالية:
• معظم مرضى المقاومة الشاملة ليس لديهم قصة معالجة للسل.
• هذه المقاومة تنتقل مباشرة من شخص إلى آخر.
• تنتشر أيضاً بالرغم من وجود شروط رعاية صحية جيدة.

• المقاومة الأولية والمقاومة المكتسبة:
o المقاومة الأولية:
- هي المقاومة في حالة سل جديدة لدى مريض ليس لديه قصة معالجة للسل وتتضمن:
• مريض مصاب بعصية مقاومة.
• انتقال المقاومة من شخص لآخر. 

o المقاومة المكتسبة:
- هي المقاومة لدى المريض مع قصة معالجة سابقة للسل وهذا يعكس:
• مقاومة اكتُسبت خلال المعالجة.
• عدوى أو تجدد عدوى بعصية مقاومة.
- التجارب السريرية التي أجريت منذ عام 1970 أظهرت أن التدبير الذي يتضمن ريفامبيسين يمكن أن يسمح بتخفيض فترة المعالجة إلى 6 أشهر بأمان.
- المعالجة القصيرة المترافقة مع المراقبة المباشرة (DOTS) ترفع معدلات الشفاء إلى 95% في أفضل الشروط السريرية.
- كما أن المقاومة الثانوية يمكن أن تظهر عند عدم إكمال برنامج معالجة متعدد الأدوية فعال بسبب:
• عدم وجود مراقبة من النظام الصحي.
• عدم امتثال المريض لأخذ الدواء.

• الانتشار العالمي للسل المقاوم للعلاج:
 السل المقاوم للعلاج يزداد في جميع أنحاء العالم، تقرير منظمة الصحة العالمية علم 2008 حول انتشار السل المقاوم أثار الخوف.
 في عام 2006 قدرت نسب المقاومة المتعددة MDR-TB حول العالم بما يلي:
• 2.9% للحالات الجديدة.
• 15.3% للحالات المعالجة سابقاً.

• السل المقاوم الشامل XDR-TB في كوريا الجنوبية عام 2008:
 اعتمدت الدراسة على مراجعة التقارير الطبية لـ 1407 مرضى سواء كانت مشخصة حديثاً أو كانت معالجة مرة أخرى بسبب MDR-TB:
• 1.5% من المرضى فقط مصابين بالإيدز.
• 5.3% من المرضى لديهم XDR-TB منذ بداية علاجهم.
- بعد 3-7 سنوات من المتابعة:
• نسبة نجاح المعالجة: 
29.3% من مرضى XDR-TB 
46.2% من مرضى MDR-TB 

• نسبة الوفيات لأي سبب: 
49.3% من مرضى XDR-TB 
19.4% من مرضى MDE-TB 

• نسبة الوفيات بسبب السل:
 41.3% من مرضى XDR-TB
 11.8% من مرضى MDR-TB 


• كيف يمكن تشخيص السل المقاوم ؟
 في الـ 120 سنة الماضية كان التشخيص السريع للسل يعتمد على كشف العصيات المقاومة للحمض بعد الصبغ بزيل نيلسن في حالات الاشتباه السريري.
 تشخيص السل المقاوم أصعب لأنه يتطلب مزرعة خالصة من المتفطرات السلية. 

o النمو على مستنبتات تحوي صادات مضادة للسل:
 اختبار اعتيادي لتقييم حساسية الجراثيم سريعة النمو للصادات ، ويعطي نتائجه خلال 24 ساعة، ولكن هذه التقنية لاتفيد في عصية السل والتي تستغرق 24 ساعة للتضاعف وشهراً لتعطي نمواً ملحوظاً على وسط الزرع.
 لذلك، فإن كشف نمو عصيات السل المقاوم على وسط الزرع الحاوي على صادات مضادة للسل:
• يستغرق 6-8 أسابيع.
• يتطلب تجهيزات مخبرية خاصة.
• غالباً غير ممكن في الدول ذات التجهيزات المحدودة حيث يكون السل شائعاً.

o الطرق الجزيئية:
 تعتمد على كشف الطفرة التي سببت ظهور النمط الجيني المقاوم للعلاج، وتتوفر هذه الطريقة بازدياد في الدول الصناعية.
 وحدة أبحاث السل في المملكة المتحدة تستخدم طريقة تجارية تدعى INNO-LiPA Rif TB assay (وهي طريقة تعتمد على إجراء تهجين عكوس باستخدام تقنية المسبار لكشف تغيرات النكليوتيدات المسؤولة عن المقاومة للريفامبيسين، اكتشفت في مصنع Innogenetics في بلجيكا) لتكشف بسرعة عصيات السل والطفرة المسؤولة عن المقاومة للريفامبيسين.
• حساسيتها 85.2% ونوعيتها 88.2% عند استخدامها بعد الشك السريري.
• حساسيتها 98.7% ونوعيتها 100% عند استخدامها بعد الزرع الجرثومي.
 في المملكة المتحدة 80% من المرضى المقاومين للريفامبيسين لديهم أيضاً مقاومة للإيزونيازيد، لذلك تعتبر المقاومة للريفامبيسين كافية كواسم جيد للمقاومة المتعددة MDR-TB. 

o استخدام الرحلان الكهربائي على الهلام لإظهار الجين المقاوم للريفامبيسين:
 يعطي النتائج خلال 96 ساعة من أخذ العينات، الشكل يظهر نتيجة لفحص نموذجي أجري لحالة سل مقاوم للريفامبيسين، في هذه الحالة يظهر طفرة في منطقة النمط البري للمسبار S4 مع نقص تهجين في هذا المسبار بالإضافة إلى طفرة في المسبار R4a 

o طريقة المراقبة المجهرية للحساسية الدوائية:
 طريقة مناسبة للمناطق ذات المرافق المخبرية المحدودة، وهذه الطريقة تعتمد على المظهر المميز لعصية السل التي تنمو على وسط سائل، حيث نكشف عن المقاومة بمراقبة النمو بوجود الأدوية المضادة للسل، وهي تعطي نتائج في غضون 7 أيام، و تستطيع الكشف عن 99% من حالات المقاومة المتعددة MDR-TB عند استخدامها بالمشاركة مع التقنيات الاعتيادية. 


o قواعد علاج السل المقاوم:
 أن يتم العلاج بواسطة طبيب أخصائي ذو خبرة بهذه الحالة.
 أن يتم في مكان توجد فيه مرافق ملائمة لمكافحة الأمراض المعدية. 

o المشاكل التي تعيق المعالجة:
 المشاكل المحيطة بمعالجة السل المقاوم حالياً:
• لايوجد لدينا دراسات تجريبية عشوائية خاصة بهذه المعالجة.
• أدوية الخط الثاني لمعالجة السل ضعيفة وذات تأثيرات سمية.
• العديد من المرضى يكون المرض لديهم في مرحلة متقدمة ويحتاجون معالجة مطولة.
 معالجة السل المقاوم المتعدد MDR-TB قد تكون معقدة بسبب:
• نقص المرافق اللازمة لتشخيص المقاومة.
• نقص المرافق اللازمة لعزل المرضى.
• ضعف فائدة أدوية الخط الثاني وتأثيراتها السمية كما ذكرنا.
• الانتشار المرافق للإيدز. 



o من هم المرضى المعرضون للسل المقاوم على العلاج ؟
 من الصعب التكهن بالمرضى الذين ستكون لديهم مقاومة دوائية بدون إجراء اختبارات الحساسية.
 عوامل الخطورة للـ MDR-TB:
• وجود قصة معالجة سابقة للسل.
• وجود قصة تماس مباشر من فترة قريبة مع مريض بالسل المقاوم.
• إصابة بالإيدز. 


o المقاومة الأحادية تجاه الإيزنيازيد:
 وهي الأكثر شيوعاً بين المرضى الذين لايملكون سوابق معالجة للسل، والاهتمام الرئيسي يكمن في معرفة هل المريض معرض للمقاومة لأدوية أخرى.
 لايوجد دراسات تجريبية خاصة بمعالجة المقاومة للإيزونيازيد، والدلائل الإرشادية الحالية للعلاج تعتمد على آراء الخبراء.
 الاختلاف بين الطريقة األمريكية والبريطانية للعلاج: فمدة المعالجة المفضلة هي 10-12 شهر في بريطانيا، 6-9 أشهر في أمريكا.
 وهذا يعتمد على شدة المرض وكمية الأدوية التي استخدمها منذ تشخيص السل المقاوم للإيزونيازيد.

o السل المقاوم للأدوية المتعددة MDR-TB:
 يمكن الشك بهذا النوع عند – على سبيل المثال – فشل خطة علاج ثانية عند المريض، وعند الشك بالمقاومة المتعددة يمكن أن يكون من الضروري البدء بالعلاج قبل وصول نتائج اختبارات الحساسية.
 المعالجة يجب أن تأخذ بعين الاعتبار:
• نوع المقاومة الشائع في المنطقة المتوقع أن تكون العدوى قد اكتُسبت منها.
• المعالجة التي تلقاها المريض سابقاً.
 المعالجة التجريبية يجب أن تتضمن على الأقل 3 أدوية لتكون فعالة، ثم نقوم بتعديل خطة العلاج بناء على نتائج اختبارات الحساسية عند وصولها.
 ملاحظة: يجب عدم استخدام استخدام الفلوروكينولونات بالمعالجة التجريبية كمضاد حيوي واسع عند الشك بوجود السل لأن ذلك قد يعيق التشخيص بالإضافة إلى خطر تطوير سلالات من العضيات السلية المقاومة للفلوروكينولونات. 


o مبادئ المعالجة بناء على نتائج اختبارات الحساسية:
 تعليمات منظمة الصحة العالمية لتدبير السل المقاوم المتعدد MDR-TB تعتمد على:
• آراء الخبراء.
• مراجعة بيانات حالات سابقة. 

 برامج المعالجة الفردية تهدف إلى:
• استخدام 4 أدوية على الأقل مؤكدة باختبارات الحساسية في المختبر.
• تقديم المعالجة يومياً تحت المراقبة المباشرة.
• استمرار المعالجة 18 شهراً على الأقل بعد انقلاب نتيجة الزرع للمقاومة المتعددة.
• استمرار المعالجة 24 شهراً للمقاومة الشاملة.



o الخطة العلاجية الموصى بها من منظمة الصحة العالمية:
 أدوية الخط الأول التي مازالت حساسة لعصية السل.
 الفلوروكينولونات إن أمكن.
 أدوية بالحقن إلى أن تبقى عينة زرع القشع سلبية لمدة 6 أشهر.
 أدوية الخط الثاني لتكمل عدد الأدوية المستخدمة الحساسة للعصية إلى 4-5 أدوية. 


o أين يمكن تدبير المرض ؟
 في المناطق ذات المرافق المحدودة يمكن تدبير المريض في المنزل مع مراقبة مباشرة من عمال خبراء باستخدام محفزات مختلفة للتأكد من مواظبة المريض على العلاج، وقد تم إقرار 30 برنامجاً مماثلاً حول العالم بمعدلات شفاء 48-77%. 

o الجراحة لدى مرضى المقاومة المتعددة MDR-TB:
 معدل الشفاء في المعالجة الدوائية للمرضى المصابين بالسل المقاوم للعلاج أقل بشكل ملحوظ من السل الحساس للعلاج، حيث أن نسبة الشفاء في الأول 60-70% مقارنة بنسبة الشفاء في الثاني 95%.
 استئصال الفص المصاب يوفر فرصة أفضل للشفاء مقارنة بالمعالجة الدوائية.
 استخدام الجراحة في المرض الموضع ينحصر بالمرضى الذين لديهم الشروط التالية:
• أصابة فص واحد أو فصين على الأكثر.
• وجود معاوضة قلبية رئوية جيدة.
• تحميل عصوي منخفض. 


• كيف يمكننا الوقاية من مقاومة السل للأدوية ؟
 إن السل المقاوم كمعظم حالات المقاومة الأخرى يرتفع في حالات المعالجة التخبرية للمرض الفعال، وبالتالي فإن الوقاية من المرض يساعد بشكل غير مباشر على الوقاية من المقاومة.
 السيطرة الجيدة على المقاومة الدوائية للسل حول العالم يجب أن تعتمد على:
• تقوية برامج السيطرة على السل من خلال:
 التشخيص الباكر للمرض.
 توفير المعالجة الشافية.
 الوقاية من انتقال المرض من شخص إلى آخر.
• تأمين أفضل لمتطلبات التشخيص السريع بالزرع واختبارات الحساسية.
• المعالجة الفعالة للحالات الحساسة ووالحالات المقاومة للعلاج.
• منع انتقال السل المقاوم للعلاج من شخص إلى آخر.
 إن تكاليف السيطرة الجيدة على السل قد تبدو عالية، ولكن تكلفة السيطرة الغير فعالة بالتأكيد ستكون أعلى. 


• استراتيجية منظمة الصحة العالمية لمنع انتشار السل:
 تعتمد بشكل أساسي على المراقبة المباشرة لبرنامج المعالجة قصير الأمد DOTS والتي تتضمن:
• التزام سياسي (من خلال اتفاقيات بين الهيئات الصحية ومنظمة الصحة العالمية).
• ضمان جودة المرافق الخاصة بعلم الجراثيم لكشف حالات المرض.
• استخدام طرق العلاج المعيارية.
• تأمين الأدوية الفعالة.
• المراقبة والتقييم للحالات.
 إن استراتيجية DOTS تتضمن المراقبة والدعم للمعالجة.
 على الرغم من قلة الأدلة على نجاحها وحيدة في رفع نسبة الشفاء للمرض، فإن إعطاء أدوية غير فعالة يعتبر عاملاً مهماً لاكتساب المقاومة للعلاج، والإدارة الجيدة لعلاج السل تعتبر أساساً لتقليل هذا الخطر. 


• نظام المراقبة المدعم DOTS PLUS:
 نظام مدعّم طُور لتدبير مرضى السل المقاوم المتعدد MDR-TB في المناطق ذات المرافق الصحية المحدودة، ويوصي هذا النظام بما يلي:
• استثمار إضافي في مجال المرافق المخبرية اللازمة لزرع القشع واختبارات الحساسية الدوائية للكشف عن حالات المقاومة للسل.
• تأمين مسبق لأدوية الخط الثاني الفعالة لعلاج السل.

• نقاط مهمة للتذكر:
 لم يتم تطوير أدوية جديدة مضادة للسل منذ عقود.
 السل المقاوم للعلاج يصبح مع الوقت أكثر شيوعاً.
 إرشادات العلاج الدوائي المسندة بالدليل (الدراسات التجريبية) للسل المقاوم للعلاج ماتزال ضعيفة.